保健食品延續注冊產(chǎn)品技術(shù)要求審評分析及建議

摘要：目的：產(chǎn)品技術(shù)要求作為保健食品批準證書(shū)的一部分，不僅反映產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制的信息，也是銜接注冊與監管的重要紐帶。方法：為促進(jìn)提升審評效率和節約審評資源，本研究以2018—2020年保健食品延續注冊審評意見(jiàn)數據為依托，首次對新《保健食品注冊與管理辦法》實(shí)施以來(lái)產(chǎn)品技術(shù)要求審評發(fā)補意見(jiàn)進(jìn)行梳理匯總，對排名前10位的常見(jiàn)問(wèn)題及原因進(jìn)行了深入重點(diǎn)分析，并詳細闡釋了補正要求。結果與結論：本研究為申請人提供借鑒參考和幫助提高申報材料質(zhì)量，并對相關(guān)部門(mén)提出建議，為更新保健食品技術(shù)審評要點(diǎn)、完善審評信息系統提供數據支持。 

保健食品作為特殊食品，需要依據《中華人民共和國食品安全法》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《食安法》)實(shí)行注冊或備案制才能許可上市[1,2,3]。在《食安法》的大背景下，國家相繼出臺了關(guān)于保健食品的一系列規章規范性文件保障技術(shù)審評，2016年7月1日施行《保健食品注冊與備案管理辦法》[2](以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》),2016年11月14日施行《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》[3](以下簡(jiǎn)稱(chēng)《細則》),同期發(fā)布的《保健食品注冊申請服務(wù)指南(2016年版)》[4](以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》)更詳盡細致地指導申請人規范申報。

產(chǎn)品技術(shù)要求是保健食品批準證書(shū)的重要組成部分，涵蓋了從原輔料到產(chǎn)品生產(chǎn)工藝再到指標限定及檢測方法的控制[5]。本研究提供了新《辦法》實(shí)施以來(lái)近3年(2018—2020年)所有延續注冊保健食品在產(chǎn)品技術(shù)要求方面的準確數據，并系統分析了補充資料意見(jiàn)，方便申請人自查自省，以期激勵提供科學(xué)、規范的高質(zhì)量申報資料，加快助推審評審批進(jìn)度，嚴格落實(shí)執行一次補正要求。

1 數據來(lái)源

本研究數據源于國家市場(chǎng)監督管理總局食品審評中心保健食品注冊管理信息系統，產(chǎn)品受理編號為國食健續G2018XXXX-國食健續G2020XXXX,審評意見(jiàn)僅涉及產(chǎn)品技術(shù)要求方面，建立首次審評意見(jiàn)數據庫，對關(guān)鍵字進(jìn)行篩選，包括“符合要求”“補充”或“重新提供”“規范”等，通過(guò)Excel軟件分別對各項指標進(jìn)行描述性統計分析。

2 結果與分析

2.1 延續注冊產(chǎn)品申報及產(chǎn)品技術(shù)要求審評情況

2018—2020年，共受理延續注冊首次申報資料3 149件，其中進(jìn)口產(chǎn)品29件，總體呈現逐年下降趨勢(表1),其中2019年較2018年下降36.62%,2020年較2019年下降28.74%。產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補意見(jiàn)共3 016件，技術(shù)要求一次性通過(guò)率呈逐年升高趨勢，其中2020年通過(guò)率超過(guò)了10%,較2019年呈近3.5倍的增長(cháng)，說(shuō)明隨著(zhù)時(shí)間的推移，申請人逐步對新《辦法》實(shí)施后的相關(guān)規定有了更全面的認識，在技術(shù)要求方面的申報資料質(zhì)量顯著(zhù)提高，大大促進(jìn)加快了審評審批進(jìn)度。

2.2 產(chǎn)品技術(shù)要求的內容

產(chǎn)品技術(shù)要求包括原料、輔料、生產(chǎn)工藝、鑒別、感官要求、內包材、理化指標、微生物指標、標志性成分指標、原輔料質(zhì)量要求、裝量/重量差異/凈含量及允許負偏差指標11項內容，涵蓋了從原輔料的控制到產(chǎn)品生產(chǎn)工藝再到指標限定及檢測方法的控制。申請人對產(chǎn)品技術(shù)要求資料的撰寫(xiě)規范性直接影響產(chǎn)品審評、證書(shū)樣稿的制作進(jìn)度[6]。

表1 延續注冊產(chǎn)品申報及產(chǎn)品技術(shù)要求審評情況

 

年份	總數(件)	進(jìn)口產(chǎn)品 (件)	產(chǎn)品技術(shù) 要求認可(件)	產(chǎn)品技術(shù) 要求發(fā)補(件)	產(chǎn)品技術(shù)要求 通過(guò)率*(%)	產(chǎn)品技術(shù)要求 發(fā)補率**(%)
2018年	1 510	14	21	1 489	1.39	98.61
2019年	957	6	32	925	3.34	96.66
2020年	682	9	80	602	11.73	88.27
總計	3 149	29	133	3 016	4.22	95.78

 

注：*通過(guò)率=認可件數/總件數×100%;**發(fā)補率=發(fā)補件數/總件數×100%

2.3 產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補原因及建議

由于產(chǎn)品技術(shù)要求涉及內容較多，篇幅較長(cháng)，且與政策規定標準等聯(lián)系緊密，因此也是延續注冊產(chǎn)品申報資料所有項目里(其他項包括證明性文件、自查報告、生產(chǎn)銷(xiāo)售證明、人群食用分析報告、全項目檢驗報告)容易出現問(wèn)題最多的一項。新《辦法》實(shí)施后，保健食品批準證書(shū)附件2(即產(chǎn)品技術(shù)要求)在原基礎上增加了原輔料質(zhì)量要求、內包材(直接接觸產(chǎn)品的包裝材料種類(lèi)、名稱(chēng)及標準)、裝量/重量差異/凈含量及允許負偏差指標3項。其中原輔料質(zhì)量要求內容繁雜，一個(gè)自訂原輔料質(zhì)量要求即相當于一個(gè)微縮版產(chǎn)品技術(shù)要求。

本研究統計了2018—2020年所有保健食品延續注冊時(shí)產(chǎn)品技術(shù)要求審評意見(jiàn)常見(jiàn)發(fā)補原因及頻次。如表2所示，居于發(fā)補原因首位的是原輔料質(zhì)量要求，占比74.8%(2 256/3 016),接下來(lái)依次為大腸菌群檢測報告(MPN 計數法)、檢測方法列全文、生產(chǎn)工藝項等。

表2 2018—2020年所有保健食品延續 注冊產(chǎn)品技術(shù)要求常見(jiàn)發(fā)補原因

 

序號	發(fā)補原因	頻次
1	原輔料質(zhì)量要求	2 256
2	大腸菌群檢測報告	2 248
3	檢測方法列全文	855
4	生產(chǎn)工藝項	721
5	感官要求	503
6	與原批件不一致	474
7	內包材	458
8	理化指標增訂	324
9	新老方法比對	311
10	凈含量及允許負偏差	175

 

2.3.1 應重視原輔料質(zhì)量要求資料的填報

原輔料作為保健食品生產(chǎn)前的第一道門(mén)檻，其質(zhì)量嚴格把關(guān)直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量[7]?？捎糜诒＝∈称返脑想S著(zhù)保健食品的歷史發(fā)展而逐步規范，包括普通食品、新食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材的物質(zhì)、擬納入保健食品原料目錄等，其質(zhì)量要求應當符合國家相關(guān)標準和衛生要求[8]。但保健食品及其原料的管理工作屬于多源頭、多部門(mén)、多形式的管理格局[9],上下游未有效銜接，應用起來(lái)有時(shí)會(huì )掣肘。保健食品相關(guān)的食品安全國家標準較為單一，目前我國還極度缺乏專(zhuān)屬的保健食品原料標準[10]。對于列表自訂的原輔料質(zhì)量要求，應按照《指南》5.2.2.4(5)、11.2.1提供相應資料，如補充來(lái)源、制法等[4]。申請人往往參考原始申報資料的企業(yè)標準(簡(jiǎn)稱(chēng)企標)附錄來(lái)制定該標準，但企標附錄質(zhì)控常不規范[11],且只針對感官、理化、微生物等進(jìn)行了控制，對原料的來(lái)源、制法內容是缺失的。延續注冊承擔了清理?yè)Q證的部分工作，應嚴格落實(shí)新《辦法》及相關(guān)要求，保證本輪延續注冊后的申報資料是完整的，從源頭上提升原料在加工及運輸中的安全級別[12],有利于加強外購原料的控制，使產(chǎn)品生產(chǎn)監管與原料生產(chǎn)監管不再脫節、防止兩張皮現象。

(1)列表自訂原輔料質(zhì)量要求規范來(lái)源和制法：

來(lái)源與制法應一一對應，來(lái)源指原料制備的起始投料物質(zhì)，對動(dòng)植物品種有明確要求的，應明確品種或拉丁學(xué)名，如紅景天；制法是制備該原料的加工步驟，若投料即為半加工品，則從半加工品后的工藝步驟開(kāi)始即可。制法中應含關(guān)鍵工藝及參數，如含有滅菌工藝，應說(shuō)明滅菌方法，若為輻照滅菌應提供輻照源、輻照劑量，若為濕熱滅菌，應提供溫度、時(shí)間等[13];如包含精制工藝或發(fā)酵工藝的，應分別提供相關(guān)方法及參數；制法中使用的加工助劑應符合GB 2760—2014等國家規定[8,14]。

(2)提取物質(zhì)量要求規范來(lái)源和制法、提取率等：

由表3可知，原輔料質(zhì)量要求中由于提取物質(zhì)量要求填報有問(wèn)題的占1/3以上(765/2 256)。提取物方面的原因主要包括：①制法中關(guān)鍵工藝無(wú)參數或參數不全，如缺少提取時(shí)乙醇濃度、溫度、時(shí)間、次數等；②缺項如缺少提取率、標志性成分、理化控制指標等，其中提取率方面占比達63.4%(485/765),主要包括未提供提取率、提取率范圍過(guò)大等。對于常規工藝提取的中藥材或食品原料，提取料液比、溶劑濃度和提取溫度、時(shí)間、次數等與提取率、功效成分應是一一對應的關(guān)系[15,16,17,18],否則提取率和有效成分波動(dòng)過(guò)大，會(huì )引起產(chǎn)品配方變化，安全性和質(zhì)量可控性也無(wú)法保證。部分提取物經(jīng)過(guò)了大孔樹(shù)脂精制，或有機溶劑萃取等，應制訂相應樹(shù)脂殘留物或有機溶劑殘留限量等規范[19]。

(3)規范原輔料質(zhì)量要求引用文件：

原輔料質(zhì)量要求執行引用文件不規范，具體分為引用文件：①廢止無(wú)替代，如“沙棘籽油應符合SL 493—2010《沙棘籽油》[20]的規定”,該文件已被標準頒發(fā)部門(mén)水利部廢止[21],且并無(wú)新標準替代，建議自訂或改用現行有效的專(zhuān)屬該原料的標準；②不對應，如“絞股藍應符合《中華人民共和國藥典》[22](以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國藥典》)的規定”,現版本的《中國藥典》中并未收錄絞股藍，可以將絞股藍調整為地方中藥材標準；③非專(zhuān)屬標準，如“大豆油應符合GB 2716—2018《食品安全國家標準 植物油》[23]的規定”,該植物油標準是個(gè)通用標準，并不能有效控制大豆油原料；④非原料標準，如“靈芝應符合《XX省中藥炮制規范》的規定”,此標準主要針對的是對中藥材的炮制，而非原料本身的控制；⑤未提供標準名稱(chēng)或提供的標準版本為廢止版本，建議應完善標準名稱(chēng)、及時(shí)更新標準引用文件。

(4)硬膠囊應提供空心膠囊質(zhì)量要求：

空心膠囊主要分為動(dòng)物來(lái)源(明膠)、植物來(lái)源(羥丙甲纖維素、羥丙基淀粉等)、微生物來(lái)源(普魯蘭多糖)[24]。新《辦法》實(shí)施以來(lái)，空心膠囊應列入輔料質(zhì)量要求一項。由表3可知，27.39%(618/2 256)的產(chǎn)品未提供空心膠囊質(zhì)量要求或未明確種類(lèi)。為滿(mǎn)足各類(lèi)人群需要，建議申請人應明確空心膠囊具體種類(lèi)信息，并提供執行文件標準。

(5)標準控制不低于國家相關(guān)標準：

由表3可知，10.82%(244/2 256)產(chǎn)品原料有國標或新食品原料標準，但申請人仍列表自訂且標準寬于國家相關(guān)標準，根據《細則》3.7.2.1(5),原輔料有適用的國家相關(guān)標準、地方標準、行業(yè)標準的，其質(zhì)量要求應不低于此類(lèi)標準，鼓勵申請人從嚴控制，為加快審評、方便監管，建議按照《指南》5.2.2.4(7)將除標準外的從嚴指標列表附后，與國家、地方、行業(yè)標準一致的指標(含來(lái)源、制法等)無(wú)需重復列出[3,4]。

(6)規范包衣劑質(zhì)量要求：

有些保健食品營(yíng)養物質(zhì)容易受環(huán)境的影響，如光照、空氣、溫度、濕度等，為了增強其穩定性或掩蓋氣味、增加適口性、改善片劑外觀(guān)等，會(huì )使用包衣劑噴涂等方式包裹素片[25]。包衣劑若作為一個(gè)整體預混劑被外購，申請人應列表提供包衣劑組成、制法、感官、理化、微生物控制等，若包衣劑的制備作為產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的一部分，即申請人購買(mǎi)包衣劑各組分自行制備包衣劑，則應分別提供包衣劑各組分的質(zhì)量要求。

表3 原輔料質(zhì)量要求常見(jiàn)發(fā)補原因具體分類(lèi)

 

序號	發(fā)補原因	頻次
1	提取物質(zhì)量要求	765
2	提取物提取率	485
3	原輔料質(zhì)量要求引用文件	701
4	空心膠囊	618
5	國標、新食品原料標準等	244
6	包衣劑類(lèi)	110

2.3.2 應及時(shí)關(guān)注保健食品相關(guān)公告的發(fā)布、標準的更替

由表2可知，產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補原因中有74.54%未提交大腸菌群(MPN計數法)檢測報告，這是由于GB 16740在2015年5月24日正式實(shí)施，特別是大腸菌群指標及檢測方法較之前有較大改動(dòng)，申請人在延續注冊時(shí)的微生物指標等應按GB 16740一并規范，并需提供3批產(chǎn)品大腸菌群檢測報告[26,27]。發(fā)補原因中居于第三位(28.35%)的是“檢測方法列全文”,這主要由于2018年7月，國家衛生健康委發(fā)布《關(guān)于宣布失效第三批委文件的決定》(國衛辦發(fā)[2018]15號),宣布《保健食品檢驗與評價(jià)技術(shù)規范》(2003年版)失效[28]且屆時(shí)并未出臺新版本替代標準，原批件技術(shù)要求中許多檢測方法失去依據，只能暫時(shí)按照《細則》3.7.2.1(3)、《指南》5.2.2.4(7),作為企業(yè)自訂檢測方法，列出全文。若檢測方法執行標準版本發(fā)生更替，即老方法被新方法替代，申請人可自行比對方法及檢測結果[29],若新方法不適用本產(chǎn)品，可申請保留原方法作為企業(yè)自訂檢測方法，避免后期抽檢不合格，如“酸價(jià)”“過(guò)氧化值”等。

2.3.3 應遵循申報資料的延續性

延續注冊申報的重點(diǎn)是延續，仍有部分申請人提供“與原批件不一致”的申報材料，由表2可知，占比達15.72%(474/3 016)。這里主要體現在隨意更改指標限量、檢測方法(更新替代除外)、生產(chǎn)工藝及參數等，如原批件維生素C檢測方法為國標，現提供的為《中國藥典》;原生產(chǎn)工藝無(wú)輻照，現增加輻照工藝等。內包材雖是批件新增加內容，但可追溯于原始申報資料的企標、檢驗報告等。由表2可知，15.19%(458/3 016)申報材料中“內包材”不符合要求，主要體現在填報多套內包材，如瓶裝和鋁箔/PVC硬片，或填寫(xiě)多個(gè)內包材執行標準、多個(gè)瓶裝種類(lèi)(聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、玻璃瓶等),或檢驗報告與技術(shù)要求不一致，如提供的檢測報告為袋裝或鋁塑包裝，技術(shù)要求中填報的內包材種類(lèi)為瓶裝等。不同的包裝材料具有不同的材料特性和用途，存在不同的食品安全風(fēng)險[30,31,32,33],申請人不能在延續過(guò)程中隨意更改內包材。鑒于延續注冊應是與原注冊資料及批件保持一致，以上諸類(lèi)情況建議申請人單獨辦理變更程序申報并提供相應資料。

2.3.4 應按照相關(guān)規定科學(xué)調整指標，嚴控產(chǎn)品質(zhì)量

延續注冊資料不止是與原注冊資料保持一致的一成不變，隨著(zhù)科學(xué)認知的提高，食品品類(lèi)的細分及相關(guān)標準的出臺，為了更好督促申請人科學(xué)、安全、有效的把好質(zhì)量關(guān)，審評規定也在與時(shí)俱進(jìn)。由表2可知，10.74%產(chǎn)品由于“理化指標增訂”而發(fā)補，如部分粉劑、片劑等產(chǎn)品的原批件無(wú)總汞指標，現根據GB 16740—2014[27]統一增訂總汞指標并補測法定資質(zhì)檢驗機構出具的報告；含片與顆粒劑應分別增加考察溶化性和粒度、溶化性指標，且含片溶化性作為穩定性重點(diǎn)考察指標[29];含蒸餾酒的酒劑應按GB 2757—2012[34]增訂氰化物指標，且甲醇、氰化物指標以100%酒精度折算；糖類(lèi)產(chǎn)品包含化糖、熬糖工序時(shí)應增訂二氧化硫或亞硫酸鹽指標[14];氨基酸粉(源于蠶蛹經(jīng)酸水解)原料質(zhì)量控制中應參照GB 2762—2017增訂3-氯-1,2-丙二醇限量指標[35];蘋(píng)果、山楂類(lèi)原料質(zhì)量控制中應按GB 2761—2017增訂展青霉素限量指標[36]。且按照《辦法》及《細則》規定，產(chǎn)品中增訂指標應提供相應的三批產(chǎn)品法定資質(zhì)檢驗機構出具的或申請人自檢的檢測報告[2,3]。

2.3.5 審慎對待生產(chǎn)工藝項及感官要求

新《辦法》實(shí)施前的審評規定是保健食品延續注冊時(shí)需提供生產(chǎn)工藝未發(fā)生改變的承諾書(shū)，實(shí)施后取消了此項材料[37],而體現在產(chǎn)品技術(shù)要求的生產(chǎn)工藝項，原則上應提供與原批件保持一致的生產(chǎn)工序，且含關(guān)鍵工藝的應補充參數，如提取、發(fā)酵、滅菌等。由表2可知，23.9%(721/3 016)的產(chǎn)品所提供的生產(chǎn)工藝項有待完善或規范。感官要求按照《指南》5.2.2.4(7)應提供產(chǎn)品的外觀(guān)(色澤、狀態(tài)等)和內容物的色澤、滋味、氣味、狀態(tài)等項目，對于軟膠囊應分別描述囊皮和內容物色澤，包衣片劑應分別描述素片和包衣劑色澤。感官要求的狀態(tài)項根據GB 16740—2014還包括對雜質(zhì)的描述。由表2可知，16.68%(503/3 016)的產(chǎn)品由于感官要求而發(fā)補意見(jiàn)，感官要求作為批準證書(shū)的一部分，檢驗報告可以依據感官要求指標不符合原批件而不予注冊，應被認真對待。

2.3.6 加強產(chǎn)品屬性名的管理

審評中還發(fā)現部分產(chǎn)品屬性名混亂，界限不清，相似的配方和生產(chǎn)工藝卻分別呈現不同的屬性名，常見(jiàn)的容易混淆的劑型包括飲料、茶劑、粉劑、顆粒劑等。如生產(chǎn)工藝包含制粒工序，且感官性狀描述為顆粒狀，產(chǎn)品屬性名卻為粉劑；再如生產(chǎn)工藝為中藥飲片原料煎煮后與茶粉混合，產(chǎn)品屬性名出現固體飲料、茶、顆粒等，保健食品屬于食品，又不同于普通食品和藥品，應進(jìn)一步科學(xué)規范屬性名管理，加強統一性。另外為了解決阿膠類(lèi)保健食品劑型問(wèn)題的爭議，審評中心組織了專(zhuān)家研討會(huì )，建議區分產(chǎn)品形態(tài)的片與劑型的片劑，將保健食品阿膠片劑規范為“塊”。產(chǎn)品屬性名的變化會(huì )引起裝量或重量差異指標(凈含量及允許負偏差指標)的選擇。粉劑、飲料等食品劑型應按照JJF 1070提供最小銷(xiāo)售包裝的具體的凈含量與負偏差指標值[38],且與檢驗報告保持一致。

3 結論與建議

3.1 明確申請人的主體責任

申請人是保健食品注冊申請的主體，應當對申報資料的真實(shí)性、規范性負責，建議申請人對提供的申報資料審慎對待，不能因為“筆誤”等借口浪費審評資源。申請人應主動(dòng)學(xué)習了解保健食品相關(guān)法規和規定，及時(shí)根據要求調整或修訂相關(guān)指標，補充提供相關(guān)檢測報告等，參考《指南》等提供規范、完整的產(chǎn)品技術(shù)要求。特別提醒申請人進(jìn)行延續注冊時(shí)務(wù)必提交與原始申報資料、原批件一致的材料，涉及變更內容的應及時(shí)辦理變更程序。

3.2 建議及時(shí)完善和更新審評要點(diǎn)

隨著(zhù)環(huán)境的不斷變化、技術(shù)設備的不斷更新、科技手段的不斷進(jìn)步，人們的認識也在不斷提高，與保健食品相關(guān)的標準、技術(shù)指標限量、檢測方法等也會(huì )發(fā)生相應變化。定期修訂和更新審評要點(diǎn)應該作為一項長(cháng)期可持續的工作來(lái)對待。特別對于原料無(wú)國家相關(guān)標準的產(chǎn)品，應盡快組織相關(guān)研究，制定專(zhuān)屬保健食品的原料標準，以“四個(gè)最嚴”保障人民舌尖上的安全。對于列表自訂的原輔料質(zhì)量要求也應逐步統一、規范，加強原料來(lái)源、制法及關(guān)鍵參數等的審查，更好服務(wù)于基層監管。

3.3 互聯(lián)網(wǎng)+下提升審評信息系統科技感及用戶(hù)體驗感

構建數據共享平臺，使公開(kāi)發(fā)布的國標、新食品原料標準、保健食品原料標準、行業(yè)標準等與審評系統有效銜接，建立基于審評信息系統的數據庫；借鑒保健食品備案制思路逐步使注冊制產(chǎn)品部分指標填報規范化，方便申請人菜單式填寫(xiě)，如原輔料質(zhì)量要求引用文件、裝量差異指標等；優(yōu)化系統填報界面，使相同的內容關(guān)聯(lián)起來(lái)，如產(chǎn)品配方、說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品技術(shù)要求中相同內容應自動(dòng)關(guān)聯(lián)保持一致，減少申請人筆誤率，促進(jìn)節約審評資源，提高行政審查審批效率。