黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備

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（黑藥監規〔2022〕18號）
各有關(guān)單位：
《黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細則》《黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導原則》經(jīng)2022年第9次局長(cháng)辦公會(huì )議審議通過(guò)，現予以印發(fā)，請遵照執行。

黑龍江省藥品監督管理局
2022年12月30日

黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細則

第一章總則
第一條為貫徹實(shí)施《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》）和《中華人民共和國中醫藥法》，做好對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)傳統中藥制劑）的備案管理工作，規范傳統中藥制劑的備案，促進(jìn)其健康、有序發(fā)展，根據國家藥品監督管理部門(mén)關(guān)于醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑的有關(guān)規定，結合本省實(shí)際，制定本實(shí)施細則。
第二條在黑龍江省轄區內申請醫療機構傳統中藥制劑的配制備案、信息變更和監督管理，適用本細則。
第三條黑龍江省藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省藥監局）負責全省醫療機構傳統中藥制劑備案和監督管理工作。
各地市藥品監督管理部門(mén)負責本轄區內醫療機構傳統中藥制劑的使用的監督檢查。
第四條傳統中藥制劑的范疇：
（一）由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成的固體（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等）、半固體（膏滋、膏藥、浸膏劑、流浸膏劑、糊劑等）和液體（湯劑、合劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、洗劑等）傳統劑型；
（二）由全部（或部分）中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑和膠囊劑、由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑；
（三）由中藥飲片用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑。
第五條配制應用傳統工藝醫療機構中藥制劑可使用現代中藥制劑藥用輔料（糊精、凡士林等）及現代中藥制劑技術(shù)（如噴霧干燥等）。
第六條醫療機構應嚴格論證傳統中藥制劑立題依據的科學(xué)性、合理性和必要性，并對其配制的傳統中藥制劑實(shí)施全過(guò)程的質(zhì)量管理，對制劑安全、有效負總責。
第七條醫療機構傳統中藥制劑的備案管理，應當遵循科學(xué)、公開(kāi)、公平、公正、高效和便民的原則。
第二章首次備案
第八條醫療機構配制傳統中藥制劑備案的申請人，應當是持有《醫療機構執業(yè)許可證》并取得《醫療機構制劑許可證》的醫療機構。
未取得《醫療機構制劑許可證》或者《醫療機構制劑許可證》無(wú)相應制劑劑型的醫療機構可以委托符合條件的單位配制，但須同時(shí)向省局備案。
接受委托配制的單位應當是取得《醫療機構制劑許可證》的醫療機構或者取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托配制的傳統中藥制劑劑型應當與受托方持有的《醫療機構制劑許可證》或者《藥品生產(chǎn)許可證》所載明的范圍一致。
第九條申請醫療機構傳統中藥制劑備案，申請人應當通過(guò)省藥監局備案信息平臺填寫(xiě)《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》（附件三），并填報完整備案資料。醫療機構應當對資料真實(shí)性、完整性和規范性負責，并將《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》原件報送省藥監局。
第十條醫療機構所備案的傳統中藥制劑應與其《醫療機構執業(yè)許可證》所載明的診療范圍一致。屬于下列情形之一的，不得備案：
（一）市場(chǎng)上已有供應的品種；
（二）與市場(chǎng)上已有供應品種相同處方的不同劑型品種；
（三）含有未經(jīng)國家藥品監督管理部門(mén)批準的活性成份的品種；
（四）中藥、化學(xué)藥組成的復方制劑；
（五）中藥配方顆粒；
（六）鮮藥榨汁；
（七）中藥加工成細粉，臨用時(shí)加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統基質(zhì)調配、外用，在醫療機構內由醫務(wù)人員調配使用；
（八）受患者委托，按醫師處方(一人一方)應用中藥傳統工藝加工而成的制品；
（九）為應對突發(fā)公共衛生應急事件，政府舉辦的中醫醫療機構根據省人民政府中醫藥主管部門(mén)發(fā)布的固定處方，預先調配或者集中代煎的預防性中藥制劑；
（十）麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品;
（十一）其他不符合國家有關(guān)規定的制劑。
第十一條申請傳統中藥制劑備案所用的中藥材、中藥飲片必須符合法定的藥品標準及飲片炮制規范。
第十二條申請人應當對其申請備案的傳統中藥制劑或者使用的處方、工藝等提供專(zhuān)利情況及其權屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對他人的專(zhuān)利不構成侵權的保證書(shū)。
第十三條醫療機構傳統中藥制劑備案后發(fā)生專(zhuān)利權糾紛的，當事人可以自行協(xié)商解決，或者依照有關(guān)法律、法規的規定，通過(guò)相關(guān)知識產(chǎn)權部門(mén)或者人民法院解決。
專(zhuān)利權人可以依據知識產(chǎn)權部門(mén)的最終裁決或者人民法院認定構成侵權的生效判決，向省藥監局申請注銷(xiāo)侵權人的醫療機構傳統中藥制劑備案號。省藥監局據此注銷(xiāo)侵權人的醫療機構傳統中藥制劑備案號。
第十四條醫療機構傳統中藥制劑的名稱(chēng)，應當按照《中成藥通用名稱(chēng)命名技術(shù)指導原則》命名，不得使用商品名稱(chēng)。
第十五條醫療機構傳統中藥制劑使用的輔料和直接接觸制劑的包裝材料、容器等，應當符合有關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理規定。
第十六條醫療機構傳統中藥制劑的說(shuō)明書(shū)和包裝標簽應當按照國家藥品監督管理部門(mén)有關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標簽的管理規定印制，其文字、圖案不得超出核準的內容，并需標注“本傳統中藥制劑僅限本醫療機構使用”字樣。
第十七條備案材料符合要求的，省藥監局在30日內在傳統中藥制劑備案信息平臺公開(kāi)傳統中藥制劑名稱(chēng)、醫療機構名稱(chēng)、配制單位名稱(chēng)、配制地址、備案時(shí)間、備案號、配制工藝路線(xiàn)、劑型、不良反應監測信息。
傳統中藥制劑備案中的內控制劑標準、處方、輔料、工藝參數等資料不予公開(kāi)。
第十八條醫療機構傳統中藥制劑備案信息平臺按備案順序自動(dòng)生成傳統中藥制劑備案號，備案號格式為：黑藥制備字Z+4位年號+4位順序號+3位變更順序號（首次備案3位變更順序號為000）。
第三章變更備案及備案后管理
第十九條醫療機構傳統中藥制劑，應當嚴格執行經(jīng)備案后的內控質(zhì)量標準，并不得變更處方。
第二十條已備案的傳統中藥制劑，涉及中藥材標準、中藥飲片標準或者炮制規范、炮制及生產(chǎn)工藝（含輔料）、包裝材料、內控制劑標準、配制地址和委托配制單位等影響制劑質(zhì)量的信息發(fā)生變更的，備案醫療機構應當通過(guò)省藥監局備案信息平臺填寫(xiě)《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑變更備案表》（附件四），并填報變更情況的說(shuō)明及相關(guān)證明文件、研究資料，并將《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑變更備案表》原件報送省藥監局。
第二十一條變更的備案材料符合要求的，省藥監局在30日內進(jìn)行備案變更，同時(shí)該傳統中藥制劑將獲得新的備案號。不符合要求的，應當一次性告知申請人補正相關(guān)材料。
第二十二條醫療機構傳統中藥制劑不得在市場(chǎng)上銷(xiāo)售或者變相銷(xiāo)售，不得發(fā)布醫療機構制劑廣告，僅限于取得該制劑品種備案號的醫療機構使用，一般不得調劑使用，需要調劑使用的，按照國家相關(guān)規定執行。
第二十三條醫療機構應當開(kāi)展制劑臨床使用不良反應監測，主動(dòng)收集、跟蹤分析疑似不良反應信息，對已識別風(fēng)險的醫療機構制劑及時(shí)采取風(fēng)險控制措施。
第二十四條醫療機構應當于每年1月10日前按上述程序和要求向省藥監局匯總提交上一年度所配制的傳統中藥制劑變更情形、臨床使用數據、質(zhì)量狀況、不良反應監測等的年度報告。年度報告備案完成后，傳統中藥制劑備案號不變。
第四章監督管理
第二十五條各地市藥品監督管理部門(mén)負責對本轄區內傳統中藥制劑品種使用的監督檢查。備案信息作為監督檢查的重要依據。
第二十六條有下列情形之一的，由省藥監局注銷(xiāo)醫療機構該制劑品種的備案，并公開(kāi)相關(guān)信息：
（一）備案資料與配制實(shí)際不一致的；
（二）屬本細則第七條規定的不得備案情形的；
（三）質(zhì)量不穩定、療效不確切、不良反應嚴重或者風(fēng)險大于效益的；
（四）不按要求備案變更信息或履行年度報告的；
（五）其它注銷(xiāo)備案情形的。
第二十七條已被注銷(xiāo)備案號的醫療機構傳統中藥制劑，不得配制和使用；已經(jīng)配制的，由藥品監督管理部門(mén)監督銷(xiāo)毀或者處理。
第二十八條醫療機構傳統中藥制劑的抽查檢驗，按照國家藥品監督管理部門(mén)藥品抽查檢驗的有關(guān)規定執行。
第五章法律責任
第二十九條未經(jīng)批準，醫療機構擅自使用其他醫療機構配制的傳統中藥制劑的，按照《藥品管理法實(shí)施條例》第六十一條的規定，依照《藥品管理法》第一百二十九條的規定給予處罰。
第三十條醫療機構配制傳統中藥制劑，違反《藥品管理法》第九十八條規定的，分別依照《藥品管理法》第一百一十六條、第一百一十七條、第一百二十四條、第一百二十五條的規定給予處罰。
第三十一條醫療機構使用傳統中藥制劑，違反《藥品管理法》第九十八條規定屬于假劣藥情形的，依照《藥品管理法》第一百一十九條的規定給予處罰。
第三十二條醫療機構備案資料不真實(shí)的，依照《藥品管理法》第一百二十三條的規定給予處罰。
第三十三條醫療機構將其配制的傳統中藥制劑在市場(chǎng)上銷(xiāo)售或者變相銷(xiāo)售的，依照《藥品管理法》第一百三十三條的規定給予處罰。
第三十四條依據本細則具體承擔有關(guān)備案和監督管理工作的人員，應當依法履行職責。對有違規行為的工作人員，應當按照法律、法規的有關(guān)規定予以處理。
第六章附則
第三十五條已取得批準文號的傳統中藥制劑，在該批準文號有效期屆滿(mǎn)后，省藥監局不予再注冊，符合備案要求的，可按規定進(jìn)行備案。鼓勵醫療機構按黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導原則開(kāi)展研究工作，提高制劑質(zhì)量標準。
第三十六條本辦法規定的期限以工作日計算。
第三十七條本細則由省藥監局負責解釋。
第三十八條本辦法自公布之日起三十日后施行。2018年6月15日公布的《黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細則（試行）》同時(shí)廢止。
附件：1.醫療機構傳統中藥制劑備案申報資料項目及要求
2.醫療機構傳統中藥制劑備案變更申報資料項目及要求
3.醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表
4.醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑變更備案表
附件1醫療機構傳統中藥制劑備案申報資料項目及要求
附件2醫療機構傳統中藥制劑備案變更申報資料項目及要求
附件3醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表
附件4醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑變更備案表

黑龍江省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導原則

本指導原則主要用于指導黑龍江省醫療機構開(kāi)展應用傳統工藝配制中藥制劑在配制工藝、質(zhì)量控制、有效性、安全性等方面的研究。申請人應當根據原國家食品藥品監督管理總局《關(guān)于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（2018年第19號）的要求，對申請備案的中藥制劑進(jìn)行相應的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向黑龍江省藥品監督管理局提出備案申請。
本指導原則主要包括以下內容：配制工藝研究技術(shù)指導原則、質(zhì)量研究技術(shù)指導原則、穩定性研究技術(shù)指導原則、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導原則、單次給藥毒性研究技術(shù)指導原則、多次給藥毒性研究技術(shù)指導原則。
一、配制工藝研究技術(shù)指導原則
（一）概述
傳統中藥制劑包括：1.由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成的固體（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等）、半固體（膏滋、膏藥、浸膏劑、流浸膏劑、糊劑等）和液體（湯劑、合劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、洗劑等）傳統劑型；
2.由全部（或部分）中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑和膠囊劑、由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑；
3.由中藥飲片用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑。
配制工藝的研究應遵循源頭控制、過(guò)程控制的理念，體現傳統用藥經(jīng)驗、處方組成及劑型特點(diǎn)，結合所用設備實(shí)際等進(jìn)行設計，力求做到配制工藝合理、可行、穩定、可控。本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的工藝研究。
根據中藥制劑的特點(diǎn)，配制工藝研究包括下列內容：
1.中藥原料的來(lái)源與前處理
2.粉碎、提取工藝研究
3.制劑成型工藝研究
4.配制生產(chǎn)研究
（二）基本內容
1.中藥原料的來(lái)源與前處理
中藥原料包括中藥材、中藥飲片等。中藥原料的來(lái)源與前處理是保障中藥制劑安全、有效、可控的首要步驟，一般包括中藥原料的來(lái)源與鑒定和檢驗、炮制與加工及中藥投料形式。
（1）中藥原料的來(lái)源與鑒定和檢驗
中藥材應確定來(lái)源，多來(lái)源一般應固定品種，對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材應提供品種選用的依據。藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時(shí)應固定產(chǎn)地，藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時(shí)應注意采收期。由于存在品種、產(chǎn)地、加工方法、儲藏方式等環(huán)節的差異，造成了中藥材質(zhì)量的差別，為保證制劑質(zhì)量和投料準確，中藥材必須經(jīng)過(guò)鑒定和檢驗合格方能使用，鑒定和檢驗的依據為法定質(zhì)量標準。
制劑中使用的中藥原料應符合法定標準，包括中國藥典、部頒中藥材標準、省級藥材標準及中藥飲片炮制規范。實(shí)施品種文號管理的中藥材、中藥飲片必須具有批準文號，來(lái)自瀕危物種的藥材應符合國家相關(guān)規定。
（2）中藥材的炮制與加工
中藥材炮制是中醫用藥的重要特點(diǎn)，與中藥制劑質(zhì)量的關(guān)系非常密切。處方中若使用炮制品，其炮制與加工應符合法定標準，包括中國藥典、省中藥飲片炮制規范，未收載的炮制方法應提供方法來(lái)源及研究資料。
（3）中藥原料的投料形式
中藥制劑原則上應以中藥飲片投料，其他需特殊處理的應根據制劑配制的需求確定其投料形式并提供相關(guān)研究資料。
2.粉碎、提取工藝研究
（1）粉碎工藝研究
粉碎是指將飲片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應根據配制工藝需求確定。經(jīng)粉碎的飲片應說(shuō)明粉碎的粒度，提供出粉率。含揮發(fā)性成分的飲片應注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較多且質(zhì)地柔軟的飲片應注意粉碎方法；毒性飲片應單獨粉碎。
（2）提取工藝研究
提取主要是指用水提取制成的固體、半固體和液體傳統制劑或用規定濃度的乙醇提取或溶解制成的酊劑及用蒸餾酒提取制成的酒劑。一般包括提取、固液分離、濃縮及干燥等。
1）提?。簽榱吮ＷC提取效率及質(zhì)量一致性，應對影響質(zhì)量的主要工藝參數進(jìn)行研究與評價(jià)。明確提取用飲片切制（破碎）規格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數等主要參數。
2）固液分離：對所選用固液分離方法、設備參數進(jìn)行考察，確定技術(shù)參數。
3）濃縮：對所選用濃縮方法、溫度、真空度等進(jìn)行考察，明確對考察指標的影響，確定技術(shù)參數。
4）干燥：對所選用干燥方法、設備及其工藝參數進(jìn)行考察，明確對考察指標的影響，確定技術(shù)參數。若干燥過(guò)程中使用了輔料，應明確輔料的種類(lèi)、作用和用量。
3、制劑成型工藝研究
成型工藝研究應充分考慮臨床需要和制劑性質(zhì)，借鑒傳統組方、用藥理論和經(jīng)驗、結合配制設備實(shí)際，選擇具有代表性的指標對關(guān)鍵工藝參數進(jìn)行優(yōu)選，應進(jìn)行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類(lèi)和用量、制粒方法、干燥方法、設備及其技術(shù)參數、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類(lèi)、用量和各項工藝參數以及包裝材料。
（1）處方研究
制劑處方研究是根據藥物性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過(guò)程。
首先應了解與制劑成型性、穩定性有關(guān)的原輔料的理化性質(zhì)及其影響因素，然后根據各輔料在不同劑型中作用的特點(diǎn)，采用科學(xué)合理的評價(jià)指標與方法，有針對性的篩選輔料的種類(lèi)與用量。輔料應用的原則是在滿(mǎn)足劑型制備需要的前提下，盡量少用或不用。輔料的選擇一般應考慮以下原則：滿(mǎn)足制劑成型、穩定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響制劑的檢測。如用于制備固體制劑，應了解原料的吸濕性、流動(dòng)性、溶解性等；用于制備液體制劑，應了解溶解性、pH值、相對密度等。制劑處方量一般應以1000個(gè)制劑單位（粒、g、ml等）計，提供制劑規格選擇與使用量確定的依據，包括選擇輔料的目的、試驗方法、結果（數據）和結論等在內的研究資料。
所用輔料一般應符合藥用要求，且應提供合法來(lái)源，并有固定的供應商。輔料經(jīng)檢驗合格后方可使用。
（2）成型工藝研究
制劑成型工藝是在劑型選擇、制劑處方研究基礎上的具體實(shí)施過(guò)程，并通過(guò)實(shí)施進(jìn)一步調整和完善處方設計，選定制劑處方、制劑技術(shù)和制藥設備。
制劑成型工藝應注意實(shí)驗室條件與中試和配制的銜接，保障中試和配制的可行性、適應性?？疾斓闹攸c(diǎn)是操作的可重復性、制劑質(zhì)量的穩定性和一致性，為此應確定工藝參數及其所用設備。在上述條件確定后，應進(jìn)行驗證試驗和穩定性考察。在配制過(guò)程中，對于含有有毒藥物以及用量小而活性強的藥物，應特別注意其均勻性。
制劑配制應明確所用設備及其工藝參數、各工序技術(shù)條件，提供詳細的制劑成型工藝流程、試驗依據等資料，以保證制劑配制的一致性。
制劑處方篩選、制劑成型需在一定的技術(shù)和配制設備下實(shí)現。制劑配制工藝一經(jīng)研究確定，不得隨意變更其配制用制劑技術(shù)、工藝參數、輔料種類(lèi)及用量和配制設備，以減少批間差異，保障配制制劑的質(zhì)量穩定及制劑臨床使用的安全有效。
（3）直接接觸制劑包裝材料和容器的選擇
包裝材料和容器是制劑的組成部分，應符合相關(guān)要求。在選擇包裝材料和容器時(shí)，可以通過(guò)對同類(lèi)藥品及其包裝材料和容器的文獻調研，為包裝材料和容器的選擇提供參考，并通過(guò)穩定性試驗進(jìn)行考察，所用直接接觸制劑的包裝材料和容器必須有藥品標準。
4、配制生產(chǎn)研究
配制生產(chǎn)研究是對工藝合理與否的驗證和完善，是保證制備工藝可行、穩定、可重復的必要環(huán)節。
根據確定的工藝路線(xiàn)、技術(shù)參數，結合生產(chǎn)設備進(jìn)行三批大生產(chǎn)試驗，根據生產(chǎn)規模試驗或驗證批次數據，結合研發(fā)試驗批次數據綜合評價(jià)，確定各項生產(chǎn)工藝參數，明確生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控點(diǎn)及控制方法，提供研究數據，包括批號、投料量、輔料量、半成品量、成品量、成品率、規格和制劑檢驗數據等，提供主要生產(chǎn)設備，建立生產(chǎn)工藝規程。
二、質(zhì)量研究技術(shù)指導原則
（一）概述
質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂是醫療機構中藥制劑研究的主要內容之一。中藥制劑質(zhì)量標準應優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結合處方、配制工藝、使用等環(huán)節，有針對性地研究并設定檢測項目和限度，盡可能選擇先進(jìn)的方法，達到有效控制制劑質(zhì)量的目的。本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的質(zhì)量研究。
根據中藥制劑的特點(diǎn)，質(zhì)量研究包括下列內容：
1.質(zhì)量研究技術(shù)要求
2.質(zhì)量標準正文
3.質(zhì)量標準起草說(shuō)明
（二）基本內容
1.質(zhì)量研究技術(shù)要求
中藥制劑質(zhì)量研究是質(zhì)量標準制訂的基礎，質(zhì)量研究的內容應盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性，使質(zhì)量研究的內容能充分反映制劑的特性及質(zhì)量的變化。
中藥制劑質(zhì)量研究必須在處方固定、理化性質(zhì)研究基本明確、原輔料來(lái)源準確、制備工藝穩定的基礎上進(jìn)行，需對3批以上規格樣品進(jìn)行研究。根據試驗研究的結果，確定專(zhuān)屬性強、重現性好的項目和方法。制劑的質(zhì)量標準內容主要包括：名稱(chēng)、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能主治、用法用量、規格、貯藏等。
（1）處方及原料
①處方中的藥味應符合中國藥典的規定，中國藥典中未收載的中藥材和飲片，應符合國務(wù)院或省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)的有關(guān)規定。
②所用藥材應明確品種來(lái)源、采收季節、主要產(chǎn)地等。對于多品種來(lái)源的藥材，如僅用一個(gè)或幾個(gè)來(lái)源的應在質(zhì)量標準中予以明確。屬于瀕危物種的藥材應符合國家的相關(guān)規定，并采用合法來(lái)源的藥材入藥。
③處方中含有毒性藥材時(shí)，應根據處方量和制成總量、用量等計算出毒性藥材的日用量，不得超過(guò)法定標準規定。毒性藥材是指《醫療用毒性藥品管理辦法》（國務(wù)院令第23號）收錄的毒性藥材和歷版《中國藥典》、部頒標準、地方藥材標準中標注為大毒（或劇毒）的藥材，各級標準中藥材的毒性大小分類(lèi)不一致的，以毒性高的分類(lèi)標準為依據?，F代毒理學(xué)證明有明確毒性的藥味可以參考國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應信息通報》等。
（2）制法
應參照中國藥典中相應劑型相應工藝寫(xiě)出簡(jiǎn)明的工藝全過(guò)程，列出關(guān)鍵工藝參數。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關(guān)鍵工藝與質(zhì)量控制參數；提取方法、溶媒種類(lèi)及其用量、提取溫度、提取時(shí)間、提取次數、浸膏的相對密度、濃縮干燥方法及溫度、輔料種類(lèi)及用量、制成品總量等。
（3）性狀
應根據至少3批以上規模樣品的顏色、外形描述制劑的劑型和形態(tài)，依次描述制劑的顏色、形態(tài)、氣、味及其特異性或可能變化狀況。色澤的描述可規定一定的范圍，由淺至深描述。丸劑如系包衣者，應就丸芯的性狀進(jìn)行描述，膠囊劑等應就其內容物的性狀進(jìn)行描述。
（4）鑒別
鑒別試驗應具有專(zhuān)屬性，能區別同類(lèi)相關(guān)品種或可能存在的易混品種。鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別等，應力求專(zhuān)屬性強、靈敏度高、重現性較好。原則上應對制劑處方中的全部藥味進(jìn)行鑒別研究，君、臣藥味的鑒別如未列入標準正文應至少提供兩種方法研究資料。列入標準正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。方法建立后，需提供方法學(xué)驗證資料。
①顯微鑒別
含有中藥材粉末的制劑首選顯微鑒別，應選擇具有專(zhuān)屬性的顯微特征收入質(zhì)量標準正文。各藥味顯微特征后應注明所鑒別藥味的歸屬。同一藥味不同特征之間應用分號隔開(kāi)，不同藥味的顯微特征用句號隔開(kāi)。
②理化鑒別
理化鑒別主要以色譜方法為主，應注意選擇專(zhuān)屬性強、靈敏高、易觀(guān)察的方法。
色譜鑒別包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等。薄層色譜首選以對照藥材作為對照，或同時(shí)加以對照品作為對照。對于多來(lái)源的藥材，應注意不同來(lái)源品種色譜的差異，應采用與實(shí)際投料相符的對照藥材品種進(jìn)行對照。展開(kāi)劑和流動(dòng)相應避免使用毒性較大的試劑。薄層展開(kāi)時(shí)應注意環(huán)境因素的影響，如相對濕度、溫度等，實(shí)驗時(shí)應記錄展開(kāi)時(shí)的溫度及相對濕度。
氣相色譜、液相色譜中供試品色譜峰保留時(shí)間應與對照品色譜峰保留時(shí)間一致。
陰性對照樣品制備應按處方及制法制成不含待測藥味的空白樣品（包括輔料），樣品處理應按質(zhì)量標準規定的方法操作；若制劑中含有相同化學(xué)成分的藥味時(shí)，陰性對照應分別制備缺味空白樣品和共同缺味空白樣品。
申報資料應提供相關(guān)圖譜，如顯微鑒別及色譜鑒別的代表性圖像或圖譜。薄層色譜鑒別應對3批供試品、對照藥材和/或對照品與陰性對照在同一薄層板上進(jìn)行圖注。
（5）檢查
應根據中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則及必要的檢查項目進(jìn)行研究。
①處方中含有毒性藥材的，應建立相應毒性成分的限量檢查，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。已建立含量測定的毒性藥材可不再進(jìn)行限量檢查。
②應對口服制劑含有的重金屬、砷鹽進(jìn)行考察，視結果決定是否列入質(zhì)量標準正文。若重金屬含量大于百萬(wàn)分之十，或砷鹽含量大于百萬(wàn)分之二，應將相應的檢查方法及限度列入質(zhì)量標準正文。
③采用色譜法或光譜法等進(jìn)行限量檢查的應提供代表性的圖譜，圖譜中應對供試品、對照品和陰性對照進(jìn)行圖注。
（6）浸出物
未建立含量測定項的中藥制劑可以建立浸出物檢查。檢查應根據處方組成和制備工藝，結合制劑所含化學(xué)成分，選擇適宜的溶劑和方法，制定合理的限度。
（7）含量測定
中藥制劑原則上應進(jìn)行含量測定，首選處方中君臣藥、毒性藥、貴重藥所含的有效成分或指標成分制定含量測定項目。
①含量測定方法應具有專(zhuān)屬性、準確性、重復性。研究建立含量測定方法時(shí)，應進(jìn)行方法學(xué)驗證，包括準確度、精密度、專(zhuān)屬性、線(xiàn)性、范圍和耐用性，應提供相關(guān)研究圖譜。
②含量限度指標應參考相應藥材、飲片標準，根據樣品實(shí)測數據制定，應提供至少3批樣品、不少于6個(gè)數據的研究資料，應規定低限或制定限度范圍。國家已有含量測定方法的毒性藥味（包括有毒礦物藥和動(dòng)物藥），應建立毒性成分的含量測定方法，并規定高限和低限。
2.質(zhì)量標準正文
（1）質(zhì)量標準的編排順序與一般要求
①標準正文的構成與編排順序應與中國藥典基本一致。具體編排順序如下：中文名和漢語(yǔ)拼音名、處方、工藝、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能主治、用法用量、規格、貯藏。
②標準中所用術(shù)語(yǔ)、符號的含義和計量單位應符合中國藥典凡例的規定。所使用的試液或指示液、指示劑與中國藥典不同或沒(méi)有收載時(shí)，應在標準正文中以附注的形式列出。
③檢測所需的對照品、對照藥材、對照提取物等的來(lái)源應首選中國食品藥品檢定研究院，其來(lái)源、批號等信息須在申報資料中注明。若中國食品藥品檢定研究院無(wú)法提供，可自行建立對照藥材或對照品的標準，并提供制備方法和質(zhì)量標準。
④除具體品種項下的特殊要求外，標準項目中涉及檢驗的方法按中國藥典凡例和附錄要求。
（2）質(zhì)量標準正文具體要求
①名稱(chēng)
制劑名稱(chēng)包括中文名、漢語(yǔ)拼音名，應按國家食藥監總局頒布的《中成藥通用名稱(chēng)命名技術(shù)指導原則》（2017年第188號）要求命名，要遵循“科學(xué)簡(jiǎn)明，避免重名”原則，“規范命名，避免夸大療效”原則，“體現傳統文化特色”原則。
②處方
制劑處方量應為實(shí)際投料量，一般均以制成1000個(gè)制劑單位（粒、g、ml等）計算，數量單位以“g”、“ml”等表示。各藥味的名稱(chēng)以中國藥典或地方標準收載的飲片名稱(chēng)為準，按君、臣、佐、使順序排列，一行兩味、分行書(shū)寫(xiě)、處方中采用炮制品的應用炮制品名稱(chēng)表述。某些毒性較大或必須注明生用者，在名稱(chēng)前，加注“生”字，以免誤用。
③制法
寫(xiě)明配制工藝的過(guò)程，列出關(guān)鍵工藝的條件及技術(shù)參數、輔料品種和用量、制成量等。
④性狀
寫(xiě)明中藥制劑劑型、色澤、形態(tài)、氣、味等。
⑤鑒別
列出所建立的鑒別項，檢測方法描述應準確，術(shù)語(yǔ)、劑量單位應規范。鑒別按照處方順序排列。
⑥檢查
根據中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則，列出必要的檢查項目以及相應的限度范圍。
⑦浸出物
列出所建立的測定方法和限度。
⑧含量測定
列出含量測定方法及含量限度。
⑨功能主治
采用國家規定的規范術(shù)語(yǔ)，一般應按功能、中醫證候、臨床主次癥狀、舌脈象、西醫診斷順序書(shū)寫(xiě)，在西醫診斷病名后加注“見(jiàn)上述證候者”。
⑩用法用量
列出制劑的服用或使用方法、每次用藥劑量及每日用藥次數，必要時(shí)注明一個(gè)療程的時(shí)間。兒童用藥應按體重或年齡段分述用藥量；老年人用藥、孕婦及哺乳期婦女用藥如有特殊要求，應分別列出用藥量；不適宜或不建議以上及其他特殊人群使用的制劑應在制劑說(shuō)明書(shū)中明確標注。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應規定一日用量上限。對依患者調整用量的，可在用量后加“或遵醫囑”表示。
?規格
要按照國家食藥監總局頒布的《中成藥規格表述技術(shù)指導原則》（2017年第219號）的要求進(jìn)行表述。
?貯藏
根據制劑性質(zhì)及穩定性試驗制定貯藏條件，貯藏條件所用術(shù)語(yǔ)應符合中國藥典凡例的規定。
3.質(zhì)量標準起草說(shuō)明
質(zhì)量標準起草說(shuō)明是對質(zhì)量標準的注釋?zhuān)卷椯Y料應詳述質(zhì)量標準中各項目的設置及限度確定的依據，包括原理的解釋、試驗數據和實(shí)驗結果等。未收入質(zhì)量標準正文中的鑒別、檢查、含量測定等項目的試驗數據，應將詳細的實(shí)驗條件、方法和結果等歸納在質(zhì)量研究資料中。
①名稱(chēng)
應闡明命名的依據和含義。申報配制時(shí)如修改名稱(chēng)，應予以說(shuō)明。
②處方
說(shuō)明處方中各藥味的名稱(chēng)、來(lái)源、產(chǎn)地、加工方法以及所依據的法定標準等。
③制法
參照工藝研究資料，說(shuō)明質(zhì)量標準正文中制法項書(shū)寫(xiě)內容的依據。
④性狀
說(shuō)明性狀描述的依據。
⑤鑒別
逐項說(shuō)明所鑒別藥味的歸屬及鑒別方法的依據和試驗條件的選定，理化鑒別和色譜鑒別需列出陰性對照試驗結果，以證明其專(zhuān)屬性。對中國藥典未收載的試液應注明配制方法及依據。
⑥檢查
中國藥典附錄制劑通則規定的各項檢查均應列出實(shí)測數據。根據制劑特性研究建立的檢查項目應說(shuō)明項目制訂理由，列出實(shí)測數據及確定限度的依據。
⑦浸出物
說(shuō)明所采用溶劑和方法的依據，并列出實(shí)測數據及限度制定的依據。
⑧含量測定
說(shuō)明含量測定藥味和測定成分選擇的依據，闡明含量測定方法的原理，提供實(shí)驗條件的選擇依據和各項方法學(xué)考察數據、實(shí)際測定數據及含量限度制定的依據。
⑨功能主治、用法用量、規格及貯藏等
應根據相關(guān)研究資料敘述其需說(shuō)明的問(wèn)題。
三、穩定性研究技術(shù)指導原則
（一）概述
穩定性研究是醫療機構制劑研究的重要內容之一，通過(guò)穩定性試驗，考察制劑在一定條件（溫度、濕度、光照、包裝等）下的質(zhì)量特性的變化規律，預測其穩定趨勢，為制劑的配制、包裝、貯存條件及有效期的確定提供科學(xué)依據。
穩定性研究包括加速試驗和長(cháng)期試驗。
加速試驗是在規定條件下進(jìn)行的穩定性試驗，其目的是通過(guò)加速制劑的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察制劑穩定性，為制劑處方設計、劑型、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、質(zhì)量控制等提供依據，并初步預測制劑的穩定性。
長(cháng)期試驗是在接近制劑實(shí)際包裝、貯存條件下進(jìn)行的穩定性試驗，為制定制劑的有效期提供依據。
本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的穩定性研究。
（二）基本內容
穩定性研究應根據制劑的具體情況，圍繞穩定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料和容器、貯存條件和制定有效期），結合處方組成的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體工藝進(jìn)行設計和實(shí)驗。
1.樣品的批次和規模
加速試驗和長(cháng)期試驗一般應采用不少于3批中試規模樣品。
2.樣品包裝及放置條件
加速試驗和長(cháng)期試驗用樣品的包裝應與配制制劑擬用包裝一致。
穩定性試驗要求在一定溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，放置條件的設置應充分考慮制劑的特性、貯存及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素。
穩定性試驗所用儀器設施應能對試驗條件進(jìn)行控制和監測，滿(mǎn)足一下精度要求；如溫度±2℃，相對濕度±5%，照度±5000lx等，并應對實(shí)際溫度、濕度與照度進(jìn)行監測記錄。
3.考察項目
穩定性試驗的考察項目應根據制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求設置，選擇在制劑保存期易于變化，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀(guān)、全面地評價(jià)產(chǎn)品的穩定性。一般以質(zhì)量標準的相關(guān)指標為考察項目，主要包括性狀、鑒別、浸出物、崩解時(shí)限、溶化性、含量測定、微生物限度等，必要時(shí)可根據需要增加相應的考察指標。
4.考察時(shí)間點(diǎn)
考察時(shí)間點(diǎn)的設置是在對制劑理化性質(zhì)的充分了解以及對制劑穩定性變化趨勢的預測基礎上設立的。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應適當增加考察時(shí)間點(diǎn)。長(cháng)期試驗的考察時(shí)間點(diǎn)應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設置應考慮制劑的穩定特性和劑型特點(diǎn)。
5.試驗方法
（1）加速試驗
此項試驗是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩定性，為處方設計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、貯存提供必要的資料。
加速試驗一般應在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗。在試驗期間的第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測。如在6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著(zhù)變化，則應在中間條件30℃±2℃、相對濕度65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗。
對采用不可透過(guò)性包裝材料的液體制劑，如玻璃瓶裝的湯劑等，穩定性研究中可不要求相對濕度。
對溫度敏感制劑（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下進(jìn)行。需要冷凍保存的制劑可不進(jìn)行加速試驗。
（2）長(cháng)期試驗
長(cháng)期試驗一般在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行，或在溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%的條件下進(jìn)行，分別于第0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣檢測。對溫度特別敏感的制劑，長(cháng)期試驗可在溫度5℃±3℃的條件下進(jìn)行。
根據長(cháng)期穩定性試驗結果，制定制劑的有效期。
6.試驗要求與結果評價(jià)
（1）穩定性研究要求
原則上應提供6個(gè)月的加速試驗和不少于12個(gè)月的長(cháng)期試驗資料。
（2）穩定性研究結果評價(jià)
制劑穩定性評價(jià)是對穩定性研究的各項試驗得到的信息進(jìn)行系統的分析和結果判斷。
①貯存條件的確定
制劑的貯存條件應根據穩定性研究結果確定。
②直接接觸制劑的包裝材料和容器的確定
根據加速試驗的結果，初步選擇直接接觸制劑的包裝材料或容器，結合長(cháng)期穩定性試驗結果進(jìn)一步驗證并確定采用直接接觸制劑的包裝材料和容器的合理性。
（3）有效期的確定
制劑的最終有效期一般以長(cháng)期試驗的結果為依據，取長(cháng)期試驗中與0月檢測數據相比無(wú)明顯改變的最長(cháng)時(shí)間點(diǎn)確定為有效期。
有效期一般以“××個(gè)月”表述；有效期一般不超過(guò)24個(gè)月。
7.試驗資料的撰寫(xiě)
穩定性試驗資料一般由概述、試驗方法、檢測數據、分析結論和文獻資料等組成。
（1）概述一般包括穩定性試驗的目的、方法依據、制劑名稱(chēng)、規格、批號、包裝、配制單位、配制時(shí)間等。
（2）試驗方法一般包括試驗條件、考察指標、標準依據、考察時(shí)間點(diǎn)和具體日期等。
（3）檢測數據一般以表格的方式表示，應列出每一考察項目、標準規定、各個(gè)取樣點(diǎn)的檢測結果?？疾祉椖恳蕾|(zhì)量標準項目順序分述；檢測結果應為具體的數據或文字描述，不宜描述為“符合要求、合格、同左”等。檢測結果表應記錄檢測的制劑名稱(chēng)、規格、批號、配制日期、考察溫度及相對濕度等。每個(gè)考察點(diǎn)應注明月份和考察具體時(shí)間。
（4）分析結論：要根據試驗數據，得出初步結論。
四、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導原則
（一）概述
藥效學(xué)研究是醫療機構制劑研究的重要內容之一。該項研究應以中醫藥理論為指導，結合現代醫學(xué)科學(xué)理論，根據臨床用藥、處方組成及劑型等特點(diǎn)制定試驗方案，開(kāi)展實(shí)驗研究，為制劑的臨床有效性提供實(shí)驗依據。
本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的主要藥效學(xué)試驗研究。
（二）一般要求
藥效學(xué)研究應遵守原國家食藥監局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范》（局令第2號），遵循藥效學(xué)研究中隨機、對照、重復的基本原則進(jìn)行試驗設計和開(kāi)展研究工作。
研究機構必須具有法人資格，具備從事藥物有效性評價(jià)的相關(guān)設備、設施及資質(zhì)，必須取得相應實(shí)驗動(dòng)物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗動(dòng)物級別相符的實(shí)驗環(huán)境。
試驗項目負責人必須獲得相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱(chēng)（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的業(yè)務(wù)培訓。
本指導原則不可能涵蓋相關(guān)研究中的所有情況，僅作為目前對制劑藥效學(xué)研究的基本要求。具體制劑品種的相關(guān)研究應在本指導原則基礎上，根據制劑的自身特點(diǎn)，遵循“具體問(wèn)題具體分析”的原則。
（三）基本內容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎各不相同，在藥效學(xué)研究立題之前應進(jìn)行文獻查閱，根據備案品種的立題依據、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試藥
受試藥應采用工藝路線(xiàn)及關(guān)鍵工藝參數確定后所制備的中試或中試以上規模樣品，注明受試物的名稱(chēng)、來(lái)源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現配。
2.動(dòng)物病理模型
一般應根據擬備案制劑的功能主治開(kāi)展主要藥效學(xué)研究。動(dòng)物模型和試驗方法的選擇，應以其能否反映臨床疾病的病理生理過(guò)程，反映藥理作用本質(zhì)為前提。
對于目前尚不清楚其發(fā)病機理、尚無(wú)合適的動(dòng)物模型的功能主治，應根據目前公認的該疾病的病理生理過(guò)程，設計適當的體內或體外檢測指標，以評價(jià)該制劑對病理生理過(guò)程的影響，從而說(shuō)明該制劑的人體臨床作用。
鼓勵采用與中醫臨床證候相關(guān)的動(dòng)物模型。
3.實(shí)驗動(dòng)物
根據實(shí)驗的具體要求，合理選擇動(dòng)物。一般多采用成年動(dòng)物，動(dòng)物種屬、遺傳背景、年齡、體重、性別和微生物狀況均應符合試驗要求。根據動(dòng)物種屬和研究目的確定所需動(dòng)物數量，動(dòng)物數量應符合試驗方法及結果分析評價(jià)的需求。
特殊情況應根據試驗的具體要求選擇適宜的動(dòng)物。
4.試驗方法
藥效試驗應以體內試驗為主，必要時(shí)配合體外試驗，從不同層次證實(shí)其藥效。
由于中藥制劑常具有多方面的藥理作用，試驗設計應充分考慮中醫藥特點(diǎn)，根據制劑的功能主治選擇適宜的試驗方法。
①試驗分組
藥效學(xué)試驗應設置對照組，及受試藥物不同劑量組。對照組包括陰性對照和陽(yáng)性對照，必要時(shí)設空白對照。陽(yáng)性對照藥物一般選擇目前已經(jīng)上市，與受試制劑藥理作用（機理）相同或相似、功能主治相同或相近的藥物。
②給藥途徑
應選用與臨床用藥一致的給藥途徑。如確有困難，也可選用其它給藥途徑進(jìn)行試驗，但應說(shuō)明理由。
③給藥劑量
一般設置3個(gè)劑量組，通過(guò)藥效學(xué)預試驗探索藥效學(xué)劑量范圍，劑量選擇應合理，盡量反映量效和/或時(shí)效關(guān)系。
④觀(guān)察指標
指標的選擇應科學(xué)、合理、客觀(guān)、避免出現假陽(yáng)性或假陰性。必要時(shí)需做預試驗，以驗證指標的可靠性、合理性。
5.數據分析及評價(jià)
根據試驗設計方法的特點(diǎn)、資料數據的性質(zhì)，選擇恰當的統計方法。比較受試制劑組、陽(yáng)性對照組與陰性對照組間的統計學(xué)差異及作用特點(diǎn)，并說(shuō)明數據處理的統計學(xué)方法，若使用計算機處理數據，應說(shuō)明所用軟件的有關(guān)信息。結果應以清楚、準確的方式表示。
五、單次給藥毒性研究技術(shù)指導原則
（一）概述
急性毒性是指藥物在單次或24小時(shí)內多次給予后一定時(shí)間內所產(chǎn)生的毒性反應。該研究用以初步闡明受試制劑的毒性作用和了解其毒性靶器官，為醫療機構制劑的使用提供安全性參考信息。
本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的單次給藥毒性試驗研究。
（二）一般要求
單次給藥毒性研究應遵守原國家食藥監局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范》（局令第2號），遵循毒理學(xué)研究中隨機、對照、重復的基本原則進(jìn)行試驗設計和開(kāi)展研究工作。
研究機構必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價(jià)的相關(guān)設備、設施及資質(zhì)，必須取得相應實(shí)驗動(dòng)物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗動(dòng)物級別相符的實(shí)驗環(huán)境。
試驗項目負責人必須獲得相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱(chēng)（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的業(yè)務(wù)培訓。
（三）基本內容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎各不相同，在單次給藥毒性研究立題之前應進(jìn)行文獻查閱，根據備案品種的立題依據、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試物
受試物應采用工藝路線(xiàn)及關(guān)鍵工藝參數確定后所制備的中試或中試以上規模樣品，注明受試物的名稱(chēng)、來(lái)源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現配。
2.實(shí)驗動(dòng)物
一般應選擇正常、健康的動(dòng)物，雌性動(dòng)物須未孕。體重差異應在平均體重的20%之內。
動(dòng)物應符合國家有關(guān)規定的等級要求（清潔級或SPF級），并具有實(shí)驗動(dòng)物質(zhì)量合格證。
①種屬
一般采用1～2種種屬的實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行。
②性別
通常采用兩種性別的動(dòng)物進(jìn)行試驗，雌雄各半。若采用單性別動(dòng)物進(jìn)行試驗，應闡明其合理性。
③年齡
通常采用健康成年動(dòng)物進(jìn)行試驗。如果受試物擬用于兒童或可能用于兒童，必要時(shí)應采用幼年動(dòng)物進(jìn)行試驗。
④體重
動(dòng)物初始給藥時(shí)體重不應超過(guò)或低于平均體重的20%。
⑤動(dòng)物數
根據動(dòng)物種屬和研究目的確定所需的動(dòng)物數，動(dòng)物數應符合試驗方法及結果分析評價(jià)的需要。
3.給藥途徑
通常情況下給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。如不采用臨床擬用途徑，必須充分說(shuō)明理由。
經(jīng)口給藥前動(dòng)物一般應禁食（不禁水）12～16小時(shí)。
4.方法選擇和給藥劑量
常用的試驗方法有最大給藥量法、最大耐受量法、半數致死量法等。
應根據受試物的特點(diǎn)選擇合適的方法進(jìn)行單次給藥毒性研究，根據不同的試驗方法選擇合適的劑量水平。必要時(shí)應設空白和/或溶媒（輔料）對照組。
5.觀(guān)察時(shí)間及指標
給藥后，一般連續觀(guān)察至少14天，觀(guān)察的間隔和頻率應適當，以便能觀(guān)察到毒性反應的出現時(shí)間及恢復時(shí)間、動(dòng)物死亡時(shí)間等。如果毒性反應出現較慢或恢復較慢，應適當延長(cháng)觀(guān)察時(shí)間。
觀(guān)察指標包括臨床癥狀（如動(dòng)物外觀(guān)、行為、飲食、對刺激的反應、分泌物、排泄物等)、動(dòng)物死亡情況（死亡時(shí)間、瀕死前反應等）、動(dòng)物體重變化等。應記錄所有的死亡情況、出現的癥狀、以及癥狀的起始時(shí)間、嚴重程度、持續時(shí)間等。
試驗過(guò)程中死亡動(dòng)物、因瀕死而處死的動(dòng)物應及時(shí)進(jìn)行大體解剖，其余動(dòng)物在觀(guān)察期結束后應處死并進(jìn)行大體解剖。當組織器官出現體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，應進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查報告應附有相應的組織病理學(xué)照片，須檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。
6、數據分析及評價(jià)
根據所觀(guān)察到的各種反應出現的時(shí)間、嚴重程度、持續時(shí)間以及大體解剖中肉眼可見(jiàn)的病變和組織病理學(xué)檢查的結果，分析各種反應在不同劑量時(shí)的發(fā)生率、嚴重程度。判斷出現的各種反應可能涉及的組織、毒性器官或系統等。
對所使用的計算方法和統計學(xué)方法進(jìn)行說(shuō)明，必要時(shí)提供所選用方法合理性的依據。
六、多次給藥毒性研究技術(shù)指導原則
（一）概述
多次給藥毒性研究可為醫療機構制劑的使用提供重要的安全性參考信息，是非臨床安全性評價(jià)的重要內容。通過(guò)多次給藥毒性研究，可預測受試動(dòng)物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質(zhì)、程度、量毒關(guān)系和時(shí)毒關(guān)系、可逆性等；判斷受試物多次給藥給藥的毒性靶器官或靶組織；推測臨床使用的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍；提示臨床使用中需重點(diǎn)監測的指標；提供臨床使用中解毒或解救措施的參考。
本指導原則適用于應用傳統工藝配制中藥制劑備案的多次給藥毒性試驗研究。
（二）一般要求
多次給藥毒性研究應遵守原國家食藥監局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范》（局令第2號），遵循毒理學(xué)研究中隨機、對照、重復的基本原則進(jìn)行試驗設計和開(kāi)展研究工作。
研究機構必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價(jià)的相關(guān)設備、設施及資質(zhì)，必須取得相應試驗動(dòng)物使用許可證，具有與所用的試驗動(dòng)物級別相符的試驗環(huán)境。
試驗項目負責人必須獲得相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱(chēng)（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的業(yè)務(wù)培訓。
（三）基本內容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎各不相同，在多次給藥毒性研究立題之前應進(jìn)行文獻查閱，根據申報品種的立題依據、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試物
受試物應采用工藝路線(xiàn)及關(guān)鍵工藝參數確定后所制備的中試或中試以上規模樣品，注明受試物的名稱(chēng)、來(lái)源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現配。
2.實(shí)驗動(dòng)物
一般應選擇健康、成年的動(dòng)物，雌性動(dòng)物須未孕。體重差異應在平均體重的20%之內。
動(dòng)物應符合國家有關(guān)規定的等級要求（清潔級或SPF級），并具有實(shí)驗動(dòng)物質(zhì)量合格證。
①種屬
通常先進(jìn)行一種動(dòng)物（嚙齒類(lèi)）的多次給藥毒性試驗。當發(fā)現明顯毒性時(shí)，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動(dòng)物（非嚙齒類(lèi)）進(jìn)行研究。
②性別
通常采用兩種性別的動(dòng)物進(jìn)行試驗，雌雄各半。若采用單性別動(dòng)物進(jìn)行試驗，應闡明其合理性。
③年齡
根據研究期限的長(cháng)短和受試物的使用人群范圍確定動(dòng)物的年齡。一般情況下，大鼠為6～9周齡；Beagle犬為6～12月齡。原則上，動(dòng)物應雌雄各半。當臨床擬用于單性別時(shí)，可采用相應性別的動(dòng)物。
④體重
動(dòng)物初始給藥時(shí)體重不應超過(guò)或低于平均體重的20%。
⑤動(dòng)物數
每組動(dòng)物的數量應滿(mǎn)足試驗結果分析和評價(jià)的需要。一般大鼠可為雌、雄各10～30只，犬可為雌、雄各3～6只。
3.給藥方案
①給藥劑量
多次給藥毒性研究至少應設3個(gè)給藥劑量組以及1個(gè)溶媒（或輔料）對照組，必要時(shí)設立空白對照組。高劑量原則上應使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應，低劑量原則上高于動(dòng)物藥效學(xué)試驗的等效劑量、并不使動(dòng)物出現毒性反應，在高劑量和低劑量之間設立中劑量，以考察毒性反應劑量-反應關(guān)系。
②給藥途徑
應與臨床擬用途徑一致，如不一致則應提供相關(guān)研究資料或充分說(shuō)明理由。
③給藥頻率
原則上應每天對試驗動(dòng)物進(jìn)行給藥，給藥期限長(cháng)（3個(gè)月或以上）的制劑每周至少應給藥6天。
④給藥期限
原則上臨床單次用藥，需進(jìn)行2周多次給藥毒性試驗；臨床用藥不超過(guò)2周者，需進(jìn)行1個(gè)月多次給藥毒性試驗；臨床用藥超過(guò)2周者，試驗周期應為臨床療程的3～4倍。采用嚙齒類(lèi)進(jìn)行試驗的一般最長(cháng)不超過(guò)6個(gè)月，非嚙齒類(lèi)不超過(guò)9個(gè)月。
4、檢測指標和檢測時(shí)間
給藥前，對動(dòng)物進(jìn)行適應性飼養。嚙齒類(lèi)動(dòng)物至少應進(jìn)行3～5天的適應性觀(guān)察，非嚙齒類(lèi)動(dòng)物至少應馴養觀(guān)察2周。
給藥期間，對動(dòng)物進(jìn)行外觀(guān)體征、行為活動(dòng)、攝食量、體重、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應、血液學(xué)指標、血液生化學(xué)指標等的觀(guān)測。非嚙齒類(lèi)動(dòng)物還應進(jìn)行體溫、眼科檢查、心電圖、尿液分析，根據試驗周期長(cháng)短和受試物的特點(diǎn)確定檢測時(shí)間和檢測次數。大鼠體重應雌雄分開(kāi)進(jìn)行計算。
多次給藥毒性研究除必須的檢測指標（參見(jiàn)附錄）外，還應根據受試物的特點(diǎn)、在其他試驗中已觀(guān)察到的某些改變或其他相關(guān)信息（如處方中組成成分有關(guān)于毒性的文獻報道），增加相應的觀(guān)察和檢測指標。
在試驗結束時(shí)應進(jìn)行一次全面檢測。當給藥期限較長(cháng)時(shí)，應根據受試物的特點(diǎn)選擇合適的時(shí)間進(jìn)行中期階段性的檢測；試驗期間應對瀕死或死亡動(dòng)物及時(shí)取到標本進(jìn)行觀(guān)察和組織學(xué)檢查，分析瀕死或死亡原因；恢復期結束時(shí)應進(jìn)行一次全面的檢測。
給藥結束，對動(dòng)物（除恢復期觀(guān)察動(dòng)物）進(jìn)行全面的大體解剖，稱(chēng)重主要臟器并計算臟器系數；進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具病理學(xué)檢查報告，應附有相應的組織病理學(xué)照片。對照組動(dòng)物、高劑量組動(dòng)物以及尸檢異常動(dòng)物應詳細檢查。若高劑量組動(dòng)物某一組織發(fā)生病理改變，應對其他劑量組動(dòng)物的相同組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。通常需要制備骨髓涂片，以便當受試物可能對造血系統有影響時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行骨髓的檢查。
在給藥結束后對部分動(dòng)物進(jìn)行恢復期觀(guān)察，以了解毒性反應的可逆程度和可能出現的延遲性毒性反應。
5.結果分析和評價(jià)
分析多次給藥毒性研究結果可判斷動(dòng)物是否發(fā)生毒性反應，最終可判斷人體可能出現的毒性反應。只有通過(guò)研究結果的科學(xué)分析和評價(jià)才能夠清楚描述動(dòng)物的毒性反應，并推斷其與人體的相關(guān)性。
通過(guò)分析多次給藥毒性研究結果的毒性起始時(shí)間、程度、持續時(shí)間、可逆性等和靶器官等，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機制。
在分析多次給藥毒性研究結果時(shí)應綜合考慮數據的統計學(xué)意義和生物學(xué)意義，正確利用統計學(xué)假設檢驗有助于確定時(shí)間結果的生物學(xué)意義，需要注意的是具有統計學(xué)意義并不比一定代表具有生物學(xué)意義。在多次給藥毒性研究結果進(jìn)行分析時(shí)，應對異常數據進(jìn)行合理的解釋。
由于動(dòng)物和人體的實(shí)際差異，動(dòng)物多次給藥毒性研究的結果一般不會(huì )完全再現于人體臨床試驗。但如果沒(méi)有試驗或文獻依據證明受試物對動(dòng)物的毒性反應與人體無(wú)關(guān)，在進(jìn)行制劑評價(jià)時(shí)必須首先假設人最為敏感，多次給藥毒性研究中動(dòng)物的毒性反應將會(huì )在臨床試驗中再現。
總之，在對多次給藥毒性研究結果進(jìn)行評價(jià)時(shí)，應結合受試物的藥學(xué)特點(diǎn)、藥效學(xué)和其他毒理學(xué)研究的結果以及已取得的臨床應用的結果，進(jìn)行綜合評價(jià)。
【附錄】
多次給藥毒性實(shí)驗中必須檢測的指標
1. 血液學(xué)指標

●紅細胞計數	●血紅蛋白
●紅細胞容積	●平均紅細胞容積
●平均紅細胞血紅蛋白	●平均紅細胞血紅蛋白濃度
●網(wǎng)織紅細胞計數	●白細胞計數及其分類(lèi)
●血小板計數	●凝血酶原時(shí)間

 

2. 血液生化學(xué)指標

●天門(mén)冬氨酸氨基轉換酶	●丙氨酸氨基轉化酶
●堿性磷酸酶	●肌酸磷酸激酶
●尿素氮	●肌苷
●總蛋白	●白蛋白
●血糖	●總膽紅素
●總膽固醇	●甘油三酯
●γ-谷氨酰轉移酶（非嚙齒類(lèi)動(dòng)物）	●鉀離子濃度
●氯離子濃度	●鈉離子濃度

 

3. 尿液分析指標

非嚙齒類(lèi)動(dòng)物尿液分析指標
●尿液外觀(guān)	●比重
●pH值	●尿糖
●尿蛋白	●尿膽紅素
●尿膽原	●酮體
●潛血	●白細胞

 

    4. 組織病理學(xué)檢查指標
    多次給藥毒性試驗中需稱(chēng)重并計算臟器系數的器官

●腦	●心臟
●肝臟	●肺臟
●腎臟	●腎上腺
●胸腺	●脾臟
●睪丸	●附睪
●子宮	●卵巢

 

多次給藥毒性試驗中需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的臟器、組織

●腦（大腦、小腦、腦干）	●脊髓（頸、胸、腰段）
●垂體	●胸腺
●甲狀腺	●甲狀旁腺
●食管	●唾液腺
●胃	●小腸和大腸
●肝臟	●膽囊*
●腎臟	●腎上腺
●脾臟	●胰腺
●氣管	●肺
●主動(dòng)脈	●心臟
●附睪	●睪丸
●卵巢	●子宮
●前列腺	●乳腺
●坐骨神經(jīng)	●膀胱
●眼（眼科檢查發(fā)現異常時(shí)）*	●視神經(jīng)*
●給藥局部	●骨髓
●淋巴結（包括給藥局部淋巴結、腸系膜淋巴結）

 

注：*為嚙齒類(lèi)動(dòng)物可不進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織和器官。
 

關(guān)鍵詞：院內制劑備案，醫療機構制劑備案，中藥制劑備案